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自己紹介 -personal data-

名前 –name-

小林　慎 Shin Kobayashi


所属・職名 -job title-

  • 特定国立研究開発法人 産業技術総合研究所　臨海副都心センター 細胞分子工学研究部門 動的創薬モダリティ研究グループ 主任研究員
    Cellular and Molecular Biotechnology Research Institute, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology/researcher

  • 東京医科歯科大学・非常勤講師 兼務
    Tokyo Medical & Dental University / Assistant Professor

  • 東邦大学・理学部・非常勤講師 兼務
    Toho University / lecturer

    • 趣味・特技 -what I like-

    • 写真 photography
    • 絵を描くこと drawing
    • 模型作り building plastic models of Star Wars space ships!
    • 柔道（一応、黒帯（初段）です。） judo (black belt holder)

    主研究テーマ -research interests-

    1. 哺乳類の初期発生におけるエピジェネティクス制御の研究
    2. X染色体再活性化ライブイメージング技術を用いた幹細胞研究

    1. Epigenetics in mammalian development
    2. Stem cell research using live imaging of X chromosome reactivation

    研究概要

    【はじめに】

    哺乳類におけるエピジェネティクス制御―Ｘ染色体不活性化をモデルとして－

    私たちヒトを含む哺乳類の性は、性染色体の組み合わせで決まります。性染色体は雄(男性)はXY型、雌(女性)はXX型です。この時、雌は雄の2倍のX染色体をもっており、理論上はＸ染色体上の遺伝子は2倍量発現します。 通常、染色体の本数は厳密に管理されており、1本でも増えたり減ったりすると、多くの場合子供は流産するのですが、性染色体の場合、雄と雌の間で染色体の本数が異なることは、昔から非常に不思議な現象として捉え られていました。じつは、雌では2本あるX染色体の内1本は、染色体上のほぼすべての遺伝子の発現スイッチがOFFになる仕組みが存在することが分かってきました。このような仕組みは「Ｘ染色体の不活性化」と呼ばれます。 この仕組みが破綻すると、雌は死んでしまい生まれてこないので、とても重要です。Ｘ染色体に限らず、DNA配列に依存せず、遺伝子発現をONやOFFにする仕組み、またはそれを研究する学問を、「エピジェネティクス」と呼びます。

    近年の研究からエピジェネティクスは様々な生命現象に重要であることが分かってきました。例えば、受精卵から体が形作られる過程や、様々な種類の細胞ができる仕組みにも、エピジェネティクスが働いていることが分かっています。 このような「個体発生」や「細胞の分化」との関わり以外にも、その制御の破綻は、様々な疾患やリプログラミングの異常の原因になり得ることが分かってきました。ヒトの癌や生活習慣病など様々な疾患やiPS細胞や核移植クローン動 物のリプログラミングの失敗を引き起こすことが報告されており、 特に医学分野から注目されています。また薬の分野では、例えばヒストン脱アセチル化酵素阻害剤や、 DNAメチル基転移酵素阻害剤などエピジェネティクスを担う酵素 に作用する化合物が、抗ガン剤として臨床応用され始めています。また、再生医療の分野では「X染色体の不活性化」状態は、多能性幹細胞の未分化性の指標として利用されており、iPS細胞などの品質評価に利用されています。この様に エピジェネティクスは現代のライフサイエンス・疾患研究で、注目を集める現象ですが、 その異常で起こるヒト遺伝性疾患の全貌はまだ明らかにはされておらず、制御メカニズムの解明は進んでいません。我々は、「X染色体の不活性化」 に注目し、遺伝子組換えマウスや遺伝子組換え培養細胞を利用し、その分子基盤の解明から、疾患との関連、新しい医療の技術開発を目指し研究に取り組んでいます。

    【研究テーマ】

    • 哺乳類の初期発生におけるエピジェネティクス制御の研究

      • さらに上記の研究テーマで用いた雌雄の性が判別できる系(図１、XGFPマウス)を発展させ、以下の研究テーマでは遺伝子組換え技術を用い「X染色体の不活性化状態を可視化できる"Momiji"マウス (赤、緑、黄色から連想される「紅葉」に由来します。）」の開発に成功しました。 このマウスを使うと、発生 においてダイナミックに変化する「エピジェネティクス」の状態を個体を生かしたまま可視化できるようになります。このMomijiマウスはエピジェネティクス研究の重要なツールである ばかりでなく、iPS細胞のリプログラミング解析などの幹細胞研究にも非常に役立ちます。

    • X染色体再活性化ライブイメージング技術を用いた幹細胞研究


    論文

    1. Hosoi Y, Soma M, Shiura H, Sado T, Hasuwa H, Abe K, Kohda T, Ishino F, Kobayashi S＊
      Female mice lacking Ftx lncRNA exhibit impaired X-chromosome inactivation and a microphthalmia-like phenotype.
      Nat Commun. 20;9(1):3829. (2018) doi: 10.1038/s41467-018-06327-6. PubMed Link
      2. 博士号取得二人目の細井勇輔君の渾身の力作です。
    2. Kobayashi S＊
      Live Imaging of X-Chromosome Inactivation and Reactivation Kinetics.
      Methods Mol Biol. 861:73-89. (2018) doi: 10.1007/978-1-4939-8766-5_7. PubMed Link
      3. X染色体不活性化の研究者が執筆した先端の実験プロトコル集「X-Chromosome Inactivation: Methods and Protocols 」に「Momijiマウス」が掲載されました

    3. Takahashi S, Kobayashi S＊, and Hiratani I＊
      Epigenetic differences between naïve and primed pluripotent stem cells
      Cell Mol Life Sci. Apr;75(7):1191-1203.(2018 ) doi: 10.1007/s00018-017-2703-x. Epub 2017 Nov 13. PubMed Link
      4. 理研CDBの平谷チームリーダー、高橋研究員との、多能性幹細胞のエピジェネティクス研究についての総説です。
    4. Kobayashi S＊
      Live imaging of X chromosome inactivation and reactivation dynamics.
      Dev Growth Differ. 　59(6):493-500. (2017)　doi: 10.1111/dgd.12365. PubMed Link
      5. ”Momijiマウス”が論文掲載号の雑誌表紙を飾りました。

    5. Kobayashi S＊, Hosoi Y, Shiura H, Yamagata K, Takahashi S, Fujihara Y, Kohda T, Okabe M, Ishino F
      Live imaging of X chromosome reactivation dynamics in early mouse development can discriminate naïve from primed pluripotent stem cells
      Development 　 15;143(16):2958-64.（2016）doi: 10.1242/dev.136739. PubMed Link
      6. 論文掲載号のhighlighted articleに選ばれました。

    6. Soma M, Fujihara Y, Okabe M, Ishino　F, Kobayashi S＊
      Ftx is dispensable for imprinted X-chromosome inactivation in preimplantation mouse embryos
      Sci Rep. 4:5181. doi: 10.1038/srep05181. (2014) PubMed Link
      7. 我々のグループから初めて博士号を取得した記念すべき相馬さんの報告です。
    7. Kobayashi S＊, Totoki Y , Soma M, Matsumoto K, Fujihara Y, Toyoda A, Sakaki Y, Okabe M , Ishino　F.
      Identification of an Imprinted Gene Cluster in the X-Inactivation Center
      PlosOne　 8(8):e71222. doi: 10.1371. (2013) PubMed Link
      8. X染色体不活性化の制御領域に、Xist以外のインプリント遺伝子群を見つけました。
    8. Kobayashi S＊, Fujihara Y, Mise N, Kaseda K, Abe K, Ishino F, Okabe M.
      The X-linked Imprinted Gene Family Fthl17 Shows Predominantly Female Expression Following the 2-cell Stage in Mouse Embryos
      Nucleic Acids Res.　 38(11), 3672-81.（2010） PubMed Link
      9. 雌雄の違いはこれまで考えられてきたよりももっと早く、受精後の２細胞期から既に遺伝子発現が、異なることを明らかにしました。
    9. Kobayashi S, Isotani A, Mise N, Yamamoto M, Fujihara Y, Kaseda K, Nakanishi T, Ikawa M, Hamada H, Abe K, Okabe M＊.
      Comparison of gene expression in male and female mouse blastocysts revealed imprinting of the X-linked gene, Rhox5/Pem, at preimplantation stages.
      Curr Biol. 16(2), 166-172.（2006） PubMed Link
      10. 父親由来のX染色体から発現するインプリント遺伝子として Xist以外に初めてインプリント遺伝子を見つけました。差が殆ど無い考えられていた着床以前の胚にに雌雄差を示す遺伝子が見つかり、 その差はエピネゲティックに制御されていることを初めて示しました。
    10. Sekita Y, Wagatsuma H, IrieM, Kobayashi S, Kohda T, Matsuda J, Yokoyama M, Ogura A, Schuster-Gossler K, Gossler A, Ishino F, Kaneko-Ishino T.＊　
      Aberrant regulation of imprinted gene expression in Gtl2lacZ mice.
      Cytogenet Genome Res. 113, 223-229, (2006) PubMed Link
    11. Isotani　A, Nakanishi T, Kobayashi S, Lee J, Chuma S, Nakatsuji N, Ishino F, Okabe M.＊ 　
      Genomic imprinting of XX spermatogonia and XX oocytes recovered from XX↔XY chimeric testis.
      PNAS. 102: 4039-44 (2005) PubMed Link
    12. Suzuki S, Renfree MB, Pask AJ, Shaw G, Kobayashi S, Kohda T, Kaneko-Ishino T and Ishino F.＊
      Genomic imprinting of IGF2, P57KIP2 and PEG1/MEST in a marsupial, the tammar wallaby.
      Mech Dev. 122:213-22 (2005) PubMed Link
    13. Kobayashi S, Kohda T, Ichikawa H, Ogura A, Ohki M, Kaneko-Ishino T, Ishino F.＊.
      Paternal expression of a novel imprinted gene, Peg12/Frat3, in the mouse 7C region homologous to the Prader-Willi syndrome region.
      Biochem Biophys Res Commun 290:403-8　(2002) PubMed Link
    14. Kobayashi S, Uemura H, Kohda T, Nagai T, Chinen Y, Naritomi K, Kinoshita EI, Ohashi H, Imaizumi K, Tsukahara M, Sugio Y, Tonoki H, Kishino T, Tanaka T, Yamada M, Tsutsumi O, Niikawa N, Kaneko-Ishino T, Ishino F＊.
      No evidence of PEG1/MEST gene mutations in Silver-Russell syndrome patients.
      Am J Med Genet. 104:225-31　(2001) PubMed Link
    15. Ono R, Kobayashi S, Wagatsuma H, Aisaka K, Kohda T, Kaneko-Ishino T, Ishino F.＊
      A retrotransposon-derived gene, PEG10, is a novel imprinted gene located on human chromosome 7q21.
      Genomics 73:232-7　(2001) PubMed Link
    16. Kohda T, Asai A, Kuroiwa Y, Kobayashi S, Aisaka K, Nagashima G, Yoshida MC, Kondo Y, Kagiyama N, Kirino T, Kaneko-Ishino T, Ishino F＊.
      Tumour suppressor activity of human imprinted gene PEG3 in a glioma cell line.
      Genes Cells 6:237-47 (2001) PubMed Link
    17. Kobayashi S, Wagatsuma H, Ono R, Ichikawa H, Yamazaki M, Tashiro H, Aisaka K, Miyoshi N, Kohda T, Ogura A, Ohki M, Kaneko-Ishino T, Ishino F.＊
      Mouse Peg9/Dlk1 and human PEG9/DLK1 are paternally expressed imprinted genes closely located to the maternally expressed imprinted genes: mouse Meg3/Gtl2 and human MEG3.
      Genes Cells 5:1029-37(2000) PubMed Link
    18. Kagitani F, Kuroiwa Y, Wakana S, Shiroishi T, Miyoshi N, Kobayashi S, Nishida M, Kohda T, Kaneko-Ishino T, Ishino F.＊
      Peg5/Neuronatin is an imprinted gene located on sub-distal chromosome 2 in the mouse.
      Nucleic Acids Res. 25:3428-32. (1997) PubMed Link
    19. Kobayashi S, Kohda T, Miyoshi N, Kuroiwa Y, Aisaka K, Tsutsumi O, Kaneko-Ishino T, Ishino F.＊
      Human PEG1/MEST, an imprinted gene on chromosome 7.
      Hum Mol Genet. 6:781-6 (1997) PubMed Link

    ＊corresponding Author

    教育方針について理想。目指すところ。

    私は哺乳類の発生に関わるエピジェネティクスについて基礎研究を続けてきました。研究では教科書に書かれていることが必ずしも正しいとは限らず、常に新しい発見が生まれます。 私はこれまでの自身の研究の中で、小さいながらもこの様な新しい発見をする幸運に恵まれました。通説で考えられていたよりかなり早い時期から、雌雄の胚に性差が生じることを世界で初めて報告する ことができたのです(ref.6, 7)。私たちのグループでは他に例のない課題に独自の材料を使って取り組み、新しい分野を造り出すことを目指して日々努力を続けています。学生と一緒に研究の面白さを共有し、 常識にとらわれない発想、他の人が持っていない独自の技術開発を目指し、粘り強く問題に取り組む姿勢を見せられるよう努力しています。研究を進める過程で、まだ世界中のだれもが知らない発見・発明ができ、 その楽しさを皆で共有できるグループ作りを目指します。日進月歩で進む研究の世界は個人単位でありながら、共同組織で行われるのが現状です。私の学んだコミュニケーション能力、協力関係の大切さを学生に 伝える努力を続けていきたいと考えています。

    研究は個人が単位でありながら、ひとつの課題に組織で取り組むものです。学生と教員が一緒になり、情報を収集し分析し、自ら立てた問題に自発的に取り組むことにより、解決を目指します。 研究にはあらかじめ答えが分かっている課題はなく、教員も学生も解答を知りません。研究の過程ではグループ内で徹底的な討論により、最善の解決策を模索します。 グループの中には様々な個性を持った学生が含まれますが、グループでは研究の質を高く維持する為に、学生の意識を高め自発的に問題に取り組むよう促すことを心がけています。 また、組織で行う研究活動を行には必要最低限のルールがあり、そのルールに基づいて各個人が、能力を最大限に伸ばし、自由な発想で楽しく研究を行うことが望ましいと考えています。 学生がお互いのテーマに興味を持ち、情報交換や議論を積極的に行うことで、刺激し合い成長できるよう手助けをしたいと考えています。 少人数のグループですが、真摯に研究に取り組み、研究の楽しさを皆で分かち合えるグループ作りを目指しています。

    一緒に研究に励み、まだ誰も見たことの無い新しい世界を切り開く、わくわく・ドキドキする感覚を一緒に共有してみませんか？



    JST広報誌の研究者紹介 「先駆ける科学人」 で取り上げられました。


    日刊工業新聞　2019年11月28日 「技術で未来拓くー産総研の挑戦ー」 で取り上げられました。


    所属学会等

    • 日本分子生物学会
    • 実験動物学会
    • 日本エピジェネティクス研究会

    連絡先 -contact-

    特定国立研究開発法人 産業技術総合研究所　臨海副都心センター
    創薬分子プロファイリング研究センター（molprof）
    機能プロテオミクスチーム
    〒135-0064 東京都江東区青海2-4-7 別館5F 5107室
    e-mail: kobayashi.shin (a) aist.go.jp

    tel: 03-3599-8137(研究室)

    fax: 03-3599-8141


    Shin KOBAYASHI, PhD
    Senior Researcher
    Molecular Profiling Research Center for Drug Discovery, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
    2-4-7 Aomi, Koutou-ku, Tokyo 135-0064, Japan.
    e-mail:kobayashi.shin@aist.go.jp
    TEL : 03-3599-8137 FAX : 03-3599-8141

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    研究所はお台場地区にあり、近くには散歩でリフレッシュできる海岸などがあります。