Signal Peptide Peptidase

Signal peptide peptidase(SPP)は、シグナルペプチド(SP)を切断する膜タンパク質です。膜タンパク質や分泌タンパク質には、SPを持った分子が多く存在し、これらタンパク質を生産するときにSPの切断・除去は不可欠です。SPPのアミノ酸配列は、アルツハイマー症の原因となるβ-amyloidを生産するγセクレターゼの活性中心サブユニットPresenilinと似ており、膜内配列切断酵素ファミリーに属します。また、SPPはC型肝炎ウイルスやマラリアの増殖などに関わることが知られており、創薬標的タンパク質として期待されます。本研究では、生化学的な解析の結果、SPPは4量体構造で活性を持つこと、さらに、N末端領域が4量体形成に不可欠であることを突き止めました。さらに、SPPの立体構造を理解するために、電子顕微鏡を用いた単粒子解析を行なってところ、SPPは全体として、4回対称の弾丸様の構造でした。膜貫通部位の内部には、親水性環境の隙間があることが判明し、それはタンパク質の切断反応に水分子が必要であることと良く一致します。また、タンパク質の外壁の膜貫通側には薄い部分があり、基質となるシグナル配列を含むペプチド鎖の導入・排出口と考えられます。本研究は、東大・薬学・臨床薬学教室の富田泰輔先生と岩坪威先生のグループとの共同研究により行なわれました。(佐藤主税(産業技術総合研究所))。


Abstract from: the Journal of Biological Chemistry, 2011 Jul 22;286(29):26188-97. Epub 2011 Jun 2.

Three-dimensional Structure of the Signal Peptide Peptidase

Miyashita H, Maruyama Y, Isshiki H, Osawa S, Ogura T, Mio K, Sato C, Tomita T, Iwatsubo T.

Department of Neuropathology and Neuroscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033.

Signal peptide peptidase (SPP) is an atypical aspartic protease that hydrolyzes peptide bonds within the transmembrane domain of substrates and is implicated in several biological and pathological functions. Here, we analyzed the structure of human SPP by electron microscopy and reconstructed the three-dimensional structure at a resolution of 22 Å. Enzymatically active SPP forms a slender, bullet-shaped homotetramer with dimensions of 85 × 85 × 130 Å. The SPP complex has four concaves on the rhombus-like sides, connected to a large chamber inside the molecule. Intriguingly, the N-terminal region of SPP is sufficient for the tetrameric assembly. Moreover, overexpression of the N-terminal region inhibited the formation of the endogenous SPP tetramer and the proteolytic activity within cells. These data suggest that the homotetramer is the functional unit of SPP and that its N-terminal region, which works as the structural scaffold, has a novel modulatory function for the intramembrane-cleaving activity of SPP.

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