• メインメニュー
• トップページ
• 研究課題
• 論文発表など
• プロフィール・連絡先
• 生物時計
• 時計遺伝子
• 時計遺伝子変異体
• 発現振動する遺伝子
• 生物時計とは
• 体内時計研究の歴史
• 体内時計FAQ
• その他
• 遺伝子の記述方法
• 研究用リンク集
• 便利帳（猩猩蠅)
• 便利帳（分子生物学)
• 雑記
• ホームページツール
• 更新履歴
• サイトマップ

• リンク
• 産総研
• 生物機能工学研究部門
• 生物時計研究グループ
• ニュートリズム検討会
• 日本時間生物学会
• ClockBase (要認証)

生物時計研究の歴史 - 花井@産総研

1. 生物時計研究の年表
2. 生物時計研究の歴史各論
3. 時計遺伝子研究の歴史

生物時計研究の年表

各論

最初の報告 生き物が一日のリズムを持って行動している事は古くから知られており、アレキサンダー大王の文書にも記述が残されているそうです （SCHILDKNECHT H., 1957, Zur Chemie des Bombardierk'a'fers. Angew. Chem. 69: 62-63に記述があるようですが、未確認です(ドイツ語(英訳有り))）。 概日リズムについての初めての学術論文は、1729年にフランスのドゥメラン(Jean-Jacques d'Ortous de Mairan. フランスの地球科学者)が報告しました。 以下から原著論文のpdfpngファイルを入手可能です。 http://gallica.bnf.fr/?lang=en De Mairan,. Observation botanique. Histoire de l'Academie Royale des Science 35–36 (1729) (in French) (リンク修正090511。こちらのページに英訳の一部がありました) オジギソウ(フランス語で la Sensitive)などマメ科植物には夜になると葉を閉じる(就眠運動)をするものがあります。 ドゥメランはオジギソウを暗所に置いても就眠運動が続くことを記載しました。その後、ダーウィンなどにより植物での観察が報告されました。 参考: ハワードヒューズ医学研究所によるオンライン博物館 TIME MATTERS: Biological Clockworks(英語)

洞窟実験 洞窟にこもる実験は、アショフ以前にもありました。 ただし、自由活動リズム(Free run)ではなく、28時間で生活するという実験でした。 洞窟に入ったのは、シカゴ大学のクレイトマン (Nathaniel Kleitman. 1895 - 1999シカゴ大学生理学教授)43才と、学生のリチャードソン (Bruce Richardson)２５才でした。 彼らがケンタッキー・マンモス洞窟の地下３６メートルに入ったのは1938年6月4日の事でした。 結果はリチャードソンは28時間に同調し、クレイトマンは同調できず、24時間の体温リズムが続いたようです（TIME誌の記事)。 結果的に、後に「強制脱同調」と呼ばれる実験と近いようです。 人間の一日のリズムは25時間である。これはユルゲン・アショフ(Jurgen Aschoff. 1913 - 1998. 独の生理学者)らの隔離実験で得られた結果の一部です。 文献はこちら(本文は有料。ドイツ語)。 ただし後述のように、別の条件で測定すると人間の概日リズムは24時間であることが示されています。 なお、アショフは人以外に様々な動物での研究も行いました。 参考:生体リズムの研究 本間研一、本間さと、 広重力 1989 北海道大学図書刊行会

体内時計の座：視交叉上核(SCN) ほ乳類の体内時計の中枢は視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）に有ります。視床下部は様々な自律機能の中枢です。 視床下部破壊がコルチゾールの日内リズムを消滅させることはSlusherにより示され(Pubmed AJP)、後に、SCN破壊が行動やホルモンの日内リズム・概日リズムを消失させることが示されました(Stephan1972, Moore1972)。

体内時計が狂った生き物 (クリックで拡大)DAMシステムでショウジョウバエperiod変異体の歩行活動を記録した結果。 横に二日分を連続して表示してある。時刻については別ページの注釈を参照。 最初に体内時計が狂った動物を見つけたのは、シーモア・ベンザー(Seymour Benzer.米国の物理学者。1921年〜2007年）のグループでした。 彼らはショウジョウバエをモデル動物として選び、ランダムに作った突然変異の中から、概日リズムが無かったり、周期が狂った変異体を見つけました。 これらは同じ遺伝子が原因であると分かり、無周期を period0、長周期を periodL、短周期を periodSと名付けましたKonopka1971。

period 遺伝子の発見 最初の時計遺伝子 period を見つけたのは誰か？　ほぼ同時期にジェフリー・ホールとマイケル・ロスバッシュのグループ(Reddy1984)(Zehring1984)、マイケル・ヤングのグループ(Bargiello1984)から報告されました。このころ時計遺伝子ハンティングの競争は熾烈で、PERIODの機能についても混乱が見られました。

frq 遺伝子の発見 第二の時計遺伝子は、アカパンカビ(Neurospora)の frequency (frq) でした。 frq 変異体は 1973年に単離され(Feldman1973)、原因遺伝子は1989年にダンラップのグループによって単離されました(McClung1989)。 frqは perと同様にPASドメインを持つ抑制因子です。

Clock 遺伝子の発見  哺乳類で初めての時計遺伝子は Clock です。日系アメリカ人のタカハシらは、マウスでランダムな変異体作成を行って時計が狂った変異体を発見しClock (circadian locomoter output cycles kaput)と名付けました。 1994年に変異体(Vitaterna1994)、1997年に原因遺伝子を特定しました(King1997, Antoch1997)。 ショウジョウバエに比べて飼育や測定が大変なマウスでスクリーニングをしたことや、遺伝子単離の早業には当時の行動生物学者は大変驚いたそうです。

ほ乳類Per 遺伝子ホモログの発見 1997年に哺乳類の per ホモログがようやく単離されました。これはゲノムプロジェクトの進展により得られたものでした。 同時期に論文が相次いだため、一番乗りを強いて決めるのは難しいでしょう。

Kai 遺伝子群の発見 名古屋大学の近藤らは光合成細菌である藍藻（シアノバクテリア）からKaiA, KaiB, KaiCという遺伝子群を単離しました。これらはそれまでの時計遺伝子とは全く似ていませんでした。KaiCには２つのキナーゼのモチーフがあります。 その後、KaiA, KaiB, KaiCとエネルギー源のATPだけで、試験管内で概日リズムを再現することに成功しています石浦2005。藍藻の収集から、リアルタイム測定装置の開発、遺伝子の単離、試験管内再構成という一連の成果はオリジナリティー・クオリティーが高い研究といえます。

培養細胞での概日リズム誘導 スイスのシブラーらのグループは普通のラット由来培養細胞であるRat1細胞に血清刺激を加えるだけで時計遺伝子の24時間周期での振動が始まることを示しましたBalsalobre1998。それまで体内時計の研究は実験動物に頼っていましたが、培養細胞での様々な実験手法が可能になりました。その後、 Per2::luc などを導入した培養細胞の時計リズムをリアルタイムで観察するシステムも販売されるようになりました。刺激の種類は、血清以外にも様々な刺激が概日振動を起こせることが分かっています。現在ではより内在性の時計制御を反映すると期待できる Per2::lucのノックインマウス(Yoo2004)からの培養細胞を用いる方法が普及しつつあります。

ヒト概日時計は２４時間 チャールズ ・ツァイスラー(Charles A. Czeisler, チェスラー, チェイスラーとも読まれる)らグループは「強制脱同調」プロトコールによってヒト体内時計の周期が24.18時間である事を示しました(Czeisler1999)。 アショフの洞窟実験で得られた25時間と異なりますが、どちらも正しい結果であり、測定条件の違いです。アショフの実験で「自由生活では25時間になる」 というのは、自由な生活では人は夜更かし朝寝坊になり易いことを意味します。意識的に規則正しい生活をすることが大事と言えるかもしれません。

ヒトPeriod多型と睡眠障害 ヒトの家族性睡眠位相前進症候群(FASPS)で、Per2リン酸化部位の多型 (S662G) が原因であると報告されています (Toh2001)。 また、睡眠位相後退症候群におけるPer3の多型が報告されています (Ebisawa2001)。

時計遺伝子研究の歴史

• 西暦 - 発表年月は、便宜的に雑誌の刊行日に従って並べてあります。実際の投稿や受領日は異なるので、競合する研究の先着順は発表日だけで判断は出来ません。
• 記 事 - ゲノムプロジェクト前の時代(〜1997)は先に変異体が見つかり、後に遺伝子がクローニングされました。 ゲノムプロジェクト以後は遺伝子情報が蓄積され、先に遺伝子が同定されていたり、既存遺伝子の時計機能が明らかにされるケースが主になりました。 植物の遺伝子はNCBI Geneへのリンクを付けています。動物の時計遺伝子のGeneリンクは別ページを御覧下さい｡
• 筆頭著者 - First Author. 文字通り最初に書かれる著者です。ここ10年ほどは、Co-first authorも増えてきました。表では見落としている場合もあるかもしれません。 （本当に同じ貢献度ならアルファベット順にすべきでしょうが、同じといいながらも序列を付けているのは不思議な事です。 稀に誤植とは思いますが、These authors contributed equally to this work. としつつ、一人しか指定してないこともあります。）
• 責任著者 - Corresponding Author (CA)は　[　]　内に示しました。 昔の論文ではCAが明示されず末尾の著者 (Last Author)が暗黙上の責任著者でした。なお、著者が二名の場合は 著者1 & 著者2 の形で記しました。CAが指定されていた場合（気がついた範囲で）は、指定されたCAを記しました。複数いたり、筆頭と重複している場合もあります。
• 日本語表記 - 日本人は確認できる限り漢字で、英語圏の人は一般的な片仮名表記で ( ) 内に表記しました。ジョー・タカハシは日系アメリカ人です。 非英語の人名は英語での発音よりも、出身国での発音を尊重しました。de Mairanはフランス語でドゥメランと発音すると思いますが、ドゥマイランやデマイランと訳されている和文も散見します。もっとも、原音が分からない人名もあり、Apotosis (本来: アポトーシス、英: エイポプトーシス)が良い例ですが、英語読みがグローバルスタンダードになるのも仕方有りませんね。